水蛭的化學(xué)成分及藥理作用分析

         近些年，隨著對(duì)水蛭研完的不斷深入，水蛭已被較為廣泛的應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，本文針對(duì)水蛭的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行綜述。
        水蛭最早收載于<神農(nóng)本草經(jīng)>，是一味經(jīng)典的破血逐瘀藥。臨床用于血滯閉經(jīng)、癌瘕積聚，以及跌打損傷等瘀血阻滯之證。中國(guó)藥典收載的是環(huán)節(jié)動(dòng)物水蛭科的螞蟥和水蛭及柳葉螞蟥等的干燥體。
1 、化學(xué)成分研究
        水蛭主含蛋白質(zhì)，含有17種氨基酸，水解氨基酸含量達(dá)49．4％，包括人體必需的8種氨基酸，其中谷氨酸含量高達(dá)8．3％；還含有Zn、Mn、Fe，Co．Cr、Se，Mo、Ni等14種微量元素。不同種水蛭分離出活性成分是不相同的，大致可分為兩大類：一類是直接作用于凝血系統(tǒng)的成分，包括凝血酶抑制劑，以及其他一些血液凝固的物質(zhì)，如水蛭素、菲牛蛭索、森林最好的農(nóng)業(yè)人才求職招聘網(wǎng)rally-house.com山蛭素等；第二類是其他蛋白酶抑制劑及其他活性成分，如溶纖素、待可森等。水蛭素是水蛭的主要有效藥用成分，是一種含有65個(gè)氨基酸殘基的單鏈多肽，分子量為7000D左右，其氨基端含三個(gè)二硫鍵，可與凝血酶的催化位點(diǎn)結(jié)合；63位的酪氨酸硫酸化提高了水蛭素與凝血酶的結(jié)合能力。從而增強(qiáng)了水蛭素抗凝血作用的特異性，目前，已分離鑒定出七種異構(gòu)體。水蛭素的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)其抗凝活性起決定性作用，二硫鍵是決定其分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，保持高抗凝活性的關(guān)鍵。如果二硫鍵被氧化或還原，或分子發(fā)生了蛋白降解，或失去酸性的一端氨基酸也會(huì)失去與凝血酶結(jié)合的能力。它僅存于新鮮水蛭的唾液中，水蛭素在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，室溫下可穩(wěn)定6個(gè)月， 80℃ 下15分鐘不被破壞。pH值升高則穩(wěn)定性下降，在0．1mol／L NaOH或0．1mol／L HCL 中可穩(wěn)定15分鐘，胰蛋白酶和a-糜蛋白酶不破壞水蛭素的活性，而番木瓜蛋白酶、胃蛋白酶和枯草桿菌蛋白酶A則使之失去活性。水蛭素溶于水和0．9％氯化鈉中，不溶于乙醇和丙酮等。
2 、藥理作用

2．1 抗凝作用
        水蛭中發(fā)現(xiàn)了多種物質(zhì)，它們?cè)谀�血機(jī)制的不同環(huán)節(jié)節(jié)起抑制作用。如凝血酶抑制劑水蛭素變異體家族，凝血因子X(jué)a抑制劑antistasin.ghilanten;凝血因子X(jué)Ⅲ抑制劑 tridigen ；血小板糖蛋白抑制劑decorsin、omatin； 膠原誘導(dǎo)血小板聚集抑制劑Calm、Lapp等。水蛭素是世界公認(rèn)的最強(qiáng)的凝血酶特異性抑制劑，它對(duì)凝血酶的抑制具有選擇性和特異性，它僅抑制止血系統(tǒng)中的凝血酶，并不干擾體液或細(xì)胞因子，其抑制作用也不需其他凝血因子或血漿成分參加；它與凝血酶的親和力極強(qiáng)．在很低的濃度下即可中和凝血酶。水蛭素與凝血酶以1：1的比例結(jié)合后形成一種非共價(jià)復(fù)合物，這種復(fù)合物極其穩(wěn)定，解離常數(shù)為10¬-12 數(shù)量級(jí)，而且反應(yīng)速度極快。它能阻止凝血酶對(duì)纖維蛋白原的作用，從而阻礙血液凝固。同時(shí)，水蛭素還抑制了凝血酶與血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的結(jié)合．從而阻斷了凝血酶—TM介導(dǎo)的蛋白C活化，進(jìn)而發(fā)揮了水蛭素的抗凝血作用。水蛭素的抗凝血作用與肝素不同，它不依賴于其他內(nèi)源性抗凝因子，也不受血小板第4因子和富組氨酸糖蛋白的影響。

2．2 抗血栓作用
        血管內(nèi)血栓的形成，最根本的過(guò)程是由凝血酶引起的凝血作用。水蛭有直接溶解血栓的作用，它不僅可以與血漿中游離的凝血酶結(jié)合，還可中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，故水蛭素對(duì)各種血栓病均有效，尤其對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血作用顯著。水蛭的抗血栓作用是多方面的、多環(huán)節(jié)的、多途徑的。目前公認(rèn)血管內(nèi)皮損傷(如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊潰瘍、破裂，高血壓動(dòng)脈硬化是誘發(fā)血栓形成的主要原因。其機(jī)制是：導(dǎo)致局部血管舒縮功能障礙，合成與分泌縮血管物質(zhì)增多，如內(nèi)皮素，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶．舒血管物質(zhì)減少。如一氧化碳、前列環(huán)素：導(dǎo)致血液凝溶機(jī)制障礙，合成與分泌促凝血因子，還使纖溶酶原激活物及其抑制代謝失衡：促進(jìn)血管平滑肌增殖，通透性增加，分泌白介素-l，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。經(jīng)研究，水蛭能使高脂動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化病變明顯減輕，內(nèi)皮損傷基本恢復(fù)．半滑肌細(xì)胞增殖不明顯，降低了過(guò)氧化脂質(zhì)對(duì)內(nèi)皮的損傷，抑制了誘導(dǎo)的動(dòng)脈內(nèi)皮素基因的表達(dá)。水蛭素能抑制被誘導(dǎo)的內(nèi)皮通透性增高現(xiàn)象。
眾所周知，阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物，具有失活環(huán)氧化酶，抑制血小板中血栓素A2形成，從而抑制血小板聚集和抗血栓作用。但臨床講究發(fā)現(xiàn)還有一部分患者盡管每天接受阿司匹林治療，仍發(fā)生血管事件，這部分人被稱為阿副匹林抵抗。紅燕 、朱再勝等人采用水蛭素與阿司匹林合用治療腦梗塞，臨床實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)阿司匹林與水蛭素合用時(shí)，水蛭素主要作用與內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，而阿司匹林也能抑制凝血酶原在肝內(nèi)的形成，兩者合用可使ATPP延長(zhǎng)，從而防止血栓進(jìn)一步形成．并且該方法具有安全性。

2．3 抗腫瘤作用
        水蛭的高抗凝作用有利于抗癌藥理活性物質(zhì)(如錳．鎂，鋅等元素)及免疫活性細(xì)胞侵入癌組織而殺傷癌細(xì)胞。

2．4 降血脂作用
        動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，水蛭能顯著降低高脂動(dòng)物的血清膽固醇，甘油三酯，低密度脂蛋白，并提高高密度脂蛋白水平。

2．5 對(duì)腦血腫，皮下血腫作用
        實(shí)驗(yàn)證明，凝血酶是神經(jīng)毒性介質(zhì)之一，低劑量能保護(hù)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞免受低血糖、缺血等損傷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，大劑量則可導(dǎo)致腦水腫、腦細(xì)胞不可逆損傷及腦細(xì)胞凋亡。方琪等人將不同劑量的凝血酶和水蛭索注入SD大鼠尾狀核，尼莫地平腹腔注射。采用干濕重法、免疫組化法、原位末端缺口標(biāo)記法及鏡下觀察在不同時(shí)點(diǎn)大鼠腦含水量、細(xì)胞骨架蛋白、神經(jīng)元凋亡數(shù)及組織學(xué)變化。結(jié)果表明：注入水蛭素的大鼠的腦含水量及腦細(xì)胞水腫程度顯著低于未注入水蛭素的大鼠，提示凝血酶所致腦水腫可被水蛭素有效抑制。而鈣離子 拮抗劑尼莫地平能減輕或延遲凝血酶對(duì)腦細(xì)胞的毒性作用，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。隨著科學(xué)技術(shù)的日益發(fā)展，人們對(duì)水蛭的研究日趨深入，研究領(lǐng)域日趨擴(kuò)大，其藥理作用正在被更多的挖掘出來(lái)并為人們所利用，在臨床上不限于抗凝、抗栓這些方面�？梢灶A(yù)料，通過(guò)對(duì)水蛭的全面深入的研究，能使水蛭這一傳統(tǒng)的中藥煥發(fā)出新的活力，擴(kuò)大其防治疾病的領(lǐng)域，更好的為人類的健康服務(wù)。

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